Le scénario de Left 4 Dead 2 débute fin 2009. Une pandémie à l’origine inconnue s’est abattue sur les États-Unis, et ce virus a transformé une majeure partie de la population en créatures sanguinaires, les « infectés », qui attaquent toute personne saine. Le gouvernement décrète la loi martiale, et décide de regrouper la population dans les principales villes, sous la protection de l’armée de terre. La situation échappe alors à tout contrôle, les concentrations de survivants constituant des proies faciles pour les infectés, et la majeure partie de la population non infectée est massacrée. Le gouvernement ordonne alors la création d’une zone sécurisée, seul endroit encore sous la protection de l’armée et totalement protégé des infectés, dans laquelle sont rassemblés les derniers rescapés de la pandémie. Trois semaines après les débuts de l’infection, le gouvernement décide de reprendre le contrôle de la situation et des raids aériens commencent à être lancés par l’armée sur les grandes villes du pays, en parallèle avec des missions de reconnaissance dans l’espoir de localiser des survivants. C’est dans ce contexte que les quatre héros du jeu, Coach, Nick, Rochelle et Ellis, se retrouvent piégés en plein centre de Savannah, en Géorgie. Leur but est de rejoindre la zone sécurisée sous le contrôle de l’armée, située non loin de La Nouvelle-Orléans, en Louisiane, à l’issue d’un voyage en plusieurs étapes.