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Le scénario de Left 4 Dead débute fin 2009. Une épidémie à l’origine inconnue s’est abattue sur les États-Unis d’Amérique, et cet étrange virus a transformé la quasi-totalité de la population en créatures sanguinaires, les « infectés », qui attaquent le reste de la population. Devant une telle situation, le gouvernement décrète la loi martiale et décide de regrouper la population dans les principales villes, sous la protection de l’US Army. La situation échappe alors à tout contrôle, les concentrations de survivants étant une proie facile pour les infectés, la majeure partie de la population non infectée est massacrée. Le gouvernement ordonne alors la création d’une zone sécurisée, seul endroit encore sous la protection de l’armée et totalement protégé des infectés, dans laquelle sont rassemblés les derniers rescapés de l’épidémie. Certains des derniers survivants possèdent en outre une grande résistance à la maladie, grâce à une prédisposition génétique transmise par le père.
C’est dans ce contexte que les quatre héros, Zoey, Louis, Francis et Bill, se retrouvent piégés en plein centre de Philadelphie, deux semaines après l’infection. Leur but sera alors de survivre du début de chaque campagne jusqu’à la partie finale de celle-ci ou ils pourront être secourus par un véhicule. Chaque personnage a sa propre histoire et ses propres ambitions.
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